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El estudio ACCORD incluyó 10.251 participantes con historia de un caso de enfermedades cardiovasculares (con edades comprendidas entre 40-79 años) o las enfermedades cardiovasculares riesgo significativo (entre 55-79 años con ECV anatómicas, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, o por lo menos otros dos factores de riesgo de ECV), asignandolos al azar a una estrategia intensiva de control de la glucemia (objetivo de A1C <6,0%) o el nivel de control glucémico “tradicional” (objetivo de A1C 7.0-7.9%). Se utilizaron diversas estrategias de tratamiento, para más información consultar el artículo.

En en febrero del 2008, se detuvo el estudio, debido a la constatación de un aumento en la mortalidad en el brazo del tratamiento intensivo en comparación del grupo control 1,41 vs 1,14% al año; 257 vs 203 muertes en una media de 3,5 años de seguimiento; hazard ratio [HR] 1,22 [IC 95% 1,01-1,46]) se produjo un incremento similar en las muertes cardiovasculares. El resultado primario de ACCORD (IM, ictus o muerte cardiovascular) se redujo en el grupo de control intensivo de la glucemia debido a la reducción de IAM no mortales, aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativa cuando se terminó el estudio (0,90 [0,78-1,04], P = 0,16).

Los análisis posteriores del ACCORD (incluyendo la evaluación de las variables ganancia de peso, uso de cualquier medicamento o combinación, y la hipoglucemia) no fueron capaces de identificar una explicación para el exceso de mortalidad en el brazo intensivo (10). En ambos brazos del estudio, los participantes con hipoglucemia grave tuvo una mayor mortalidad, en comparación de quienes no la sufrieron. Sin embargo, existe una compleja interacción entre la hipoglucemia, el grupo en estudio, y la mortalidad: Entre los participantes con al menos un episodio de hipoglucemia grave, la mortalidad fue mayor en los del brazo de tratamiento estándar, mientras que entre los participantes sin antecedentes de hipoglucemia grave, la mortalidad fue mayor en los del brazo de tratamiento intensivo. Otros preespecificados subconjunto análisis mostró que los participantes sin enfermedades cardiovasculares caso anterior y los que había una línea de base de A1C <8% tenía una reducción estadísticamente significativa en el resultado primario ECV.

Por su parte ADVANCE estudió a 11.140 participantes en Europa, Australia / Nueva Zelanda, Canadá y Asia, repartiéndolos aleatoriamente en una estrategia intensiva de control glucémico (con tratamiento primario en base a sulfonilurea gliclazida y otros medicamentos como sea necesario para lograr el objetivo de A1C de < 6,5%) o al tratamiento estándar. Los participantes de ADVANCE (de al menos 55 años de edad, con enfermedad vascular o al menos otro factor de riesgo vascular) fueron ligeramente mayores a los de ACCORD  y con un riesgo de enfermedades cardiovasculares alto similar al del estudio comentado. Sin embargo, tuvieron la evolución de la diabetes  era 2 años menor, con un nivel basal de A1C mas bajo (mediana de 7,2%), y con escaso uso de la insulina al momento de la inclusión en el estudio. Se alcanzaron niveles de A1C alcanzados en el grupo con manejo intensivo y estándar, con una mediana de 6,3 y 7,0%, respectivamente, tardándose varios años en alcanzar el punto de mayor separación entre ambos grupos. El uso de medicamentos que pudieran influir sobre el ECV (aspirina, estatinas, inhibidores de la ECA) fue menor en ADVANCE que en ACCORD o VADT.

El resultado fue anticipada de una combinación de eventos microvasculares (nefropatía y retinopatía) y los principales eventos cardiovasculares adversos (MI, EVC y muerte cardiovascular). El control glucémico intensivo redujo significativamente el punto final promedio (HR 0,90 [IC 95% 0.82-0.98], P = 0,01), aunque esto se debió a una reducción significativa en la mejora de resultados microvasculares (0,86 [0.77-0.97], P = 0,01) , principalmente el desarrollo de macroalbuminuria, sin ninguna reducción significativa en el resultado final para eventos macrovasculares (0,94 [0,84-1,06], p = 0,32). No hubo aumento en la mortalidad cardiovascular global o en la comparación entre ambos grupos(11).

Por último en VADT se estudiaron 1791 participantes con diabetes tipo 2 sin uso de la insulina o la dosis máxima de agentes orales (mediana entrada A1C 9,4%) ingresando en forma aleatoria a dos grupos: bajo estrategia intensiva de control glucémico (objetivo de A1C <6,0%) o elcontrol glucémico común, con una separación de A1C previsto en menos un 1,5%. Los algoritmos de tratamiento con medicamentos se utilizados para alcanzar los objetivos especificados glucémico, cfueron similares en ambos grupos. Se alcanzó mediana de los niveles de A1C de 6,9 y 8,5% en los grupos de control intenso y nomal, respectivamente, en el primer año del estudio. Otros factores de riesgo de ECV fueron tratados agresivamente y por igual en ambos grupos, lograndose un excelente control de la presión arterial, los altos niveles de aspirina y uso de estatinas, así como cesde del hábito de fumar en un alto porcentaje (12).

Para analizar el resultado del VADT se valoraron las enfermedades cardiovasculares eventos (MI, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, revascularización, hospitalización por insuficiencia cardiaca, y la amputación de la isquemia). Durante una mediana de 5,6 años de seguimiento, la incidencia de casos en el grupo en estudio, no fue significativamente menor (HR 0,88 [IC 95% 0,74-1,05], p = 0,12). Hubo más muertes de origen cardiovascular en el brazo con manejo intensivo que en el control (38 vs 29, las muertes repentinas 11 vs 4), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. En un análisis posterior de ambos subgrupos, se encontro que el tiempo de evolución de la diabetes interactuo con la aleatorización, de tal manera que los pacientes con una diabetes de menos de 12 años de evolución se vieron beneficiados con el control intensivo, disminuyendo el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular; mientras en aquellos una evoluciòn mayor no hubo diferencia significativa. Otros análisis  sugirieron que la hipoglucemia grave en los últimos 90 días era un fuerte predictor del resultado y de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, con una asociación de hipoglucemia grave y mortalidad por todas las causas aparentes sólo para los participantes en grupo control.

¿Cuál es la explicación potencial del incremento de mortalidad cardiovascular en pacientes con control glucémico intenso en ACCORD?

Muchos estudios posteriores han intentado, sin éxito, validar o refutar las causas, de hecho, el diseño del estudio hace que esas “pruebas” difíciles de alcanzar. La aleatorización al grupo con control intensivo se asoció a muchas causas, tales como altas tasas de hipoglucemia grave; un uso más frecuente de la insulina, tiazolidindionas, otras drogas, y combinaciones de fármacos, y una mayor ganancia de peso. Estos factores pueden estar asociados estadísticamente con la mayor tasa de mortalidad en el brazo intensivo pero puede que no sea causal. Es biológicamente plausible que la hipoglucemia grave pueda aumentar el riesgo de muerte cardiovascular en los participantes con alto riesgo para dichas enfermedades. Esto podría ser confundido por el desarrollo de hipoglucemia asintomática, especialmente en pacientes con neuropatía autonómica cardiovascular coexistente (un fuerte factor de riesgo de muerte súbita). La muerte de un caso de hipoglucemia puedo ser erróneamente atribuido a la enfermedad coronaria, ya que pueden no haber sido una medición de glucosa en la sangre y ya que no hay características anatómicas de la hipoglucemia detectada postmortem. Otros posibles mecanismos para el aumento de la mortalidad en ACCORD incluyen el aumento de peso, efectos no medidos de los medicamentos o la interacción, o la “intensidad” del acuerdo de intervención (uso de múltiples hipoglucemiantes orales, junto con dosis múltiples de insulina, ajustes frecuentes de la terapia farmacológica para disminuir la A1C y auto-control de glucosa en la sangre para alcanzar nivles muy bajos, y un intenso esfuerzo para reducir rápidamente A1C ~ 2% en los participantes en el ensayo con diabetes avanzada y múltiples comorbilidades).

Dado que la prueba ADVANCE no mostró ningún aumento de la mortalidad en el grupo de control glucémico intensivo, las diferencias entre dicho estudio y ACCORD apoya hipótesis adicionales. Los participantes de ADVANCE, en promedio, parecent tener una menor evolución de la diabetes,en promedio 2-3 años menos y media de A1C al inicio del estudio a pesar de un uso de la insulina basal inferior. La disminución de los niveles de HbA1C se hizo de na manera más gradual en el estudio ADVANCE, sin encontrarse una ganancia de peso significativa en el grupo con manejo intenso. Existió un menor número de casos de hipoglucemia severa en el grupo con manejo agresivo del estudio ADVANCE con un 3% de los casos durante los 5 años de duración, en comparación con el aproximadamente 16% del estudio ACCORD y el 21% del VADT.

Es probable que el incremento de la mortalidad este debido a las estratégias utiladas para disminuir los niveles glucémicos y no a los valores de A1C por sí mismos y que a ello se deba que en el estudo ADVANCE se alcanzaran cifras similares al ACCORD en el grupo de manejo intensivo, sin un aumento de la mortalidad. Por lo tanto, la mortalidad encontrada en el estudio ACCORD no implica que los pacientes con Diabetes tipo 2 no puedan disminuir sus niveles de A1C a límites inferiores modificando sus estilos de vida, con o sin tratamiento farmacológico.

¿Por qué en ninguno de los estudios, el control glucémico intensivo mostró beneficios sobre las enfermedades cardiovasculares en pacientes con Diabetes tipo 2, en contraste con los estudios epidemiológicos y el DCCT?

Aún cuando los ensayos controlados aleatorizados a menudo confirman las hipótesis basadas en pruebas de observación o estudios fisiológicos, no es la primera vez que esto no suceda. Los resultados mostrados en los estudios ACCORD, ADVANCE y VAD, subrayan la necesidad de realizar ensayos controlados aleatorios con resultados clínicos significativos para ayudar a responder la mahorá de las preguntas clínicas.

Los tres ensayos para el control de la glucosa, otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular fueron tratados de uno u otro modo, y debido a esto, probablemente, todos tienen las tasas más bajas de las de las enfermedades cardiovasclares más bjas en el grupo previsto originalmente.  La evidencia para la prevención del riesgo cardiovascular con estatinas, disminución de la presión arterial y el manejo con aspirina en pacientes de alto riesgo, así como otras alternativas adjuntas a la terapia hipoglucemiante, pueden dificultar su dificultar el análisis de los resultados. Es probable que el beneficio real del control intensivo de la glucosa en la Diabetes tipo 2 exista, aun así sería modesto en comparación con el incremento y al tratamiento de otros factores de riesgo.

Además, tanto ACCORD, como ADVANCE y VADT, compararon tratamientos a los niveles de A1C las mesestas de las curvas de obsevación de riesgo cardiovascular-glicemia. Sus resultados no deben extrapolarse para sustentar que no hay beneficio entre un control muy pobre (A1C >9%) a un buen control (<7%).

Los tres ensayos se llevaron a cabo en los participantes con la diabetes (con diagnóstico medio de 8-11 años) y las enfermedades cardiovasculares o múltiples factores de riesgo, lo que sugiere la presencia de aterosclerosis establecida. Los tres estudios sugieren un beneficio en pacientes manejados en forma intensiva, si tenían una diabetes de corta evolución, bajos niveles de A1C al inicio del mismo y/o la ausencia de una enfermedad cardiovascular conocida.. El hallazgo del DCCT, que señala que el control glucémico intensivo en jóvenes participantes, relativamente libre de factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares,  se asoció con una reducción de 57% en los principales resultados de las ECV, apoya la hipótesis anterior. Hay que recalcar, que para ver el beneficio, estadísticamente significativo, en las enfermedades cardiovasculares, según el DCCT-EDIC (Epidemiología de las Intervenciones y Complicacioens de la Diabetes), se requieren de 9 años de seguimiento.

Un informe reciente (13), de 10 años de seguimiento de la cohorte UKPDS describe, inicialmente para los participantes asignados al azar al grupo de control intensivo de la glucemia, en comparación con aquellos asignados al azar a método tradicional, a largo plazo una reducción del Infarto de Miocardio (15% con sulfonilurea o insulina como tratamiento farmacológico inicial y con el 33% de metformina como tratamiento farmacológico inicial, ambos estadísticamente significativos) y en la mortalidad por todas las causas (13 y 27%, respectivamente, ambos estadísticamente significativos). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el control de la glucemia al inicio del curso de la diabetes tipo 2 pueden tener beneficios en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Como es el caso de complicaciones microvasculares, es posible que el control de la glucemia desempeñe un papel importante, antes de que las complicaciones macrovasculares estén bien desarrolladas, y que tenga un mínimo sino es que nulo beneficio en aquellos que ya se encuentran avanzadas.

En las personas con Diabetes tipo 1, en quienes la resistencia a la insulina no es lo común, hay menor prevalencia de obesidad, hipertensión y dislipidemia que aquellos que padecen Diabetes tipo 2, y tienen también un alto riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Es posible que ese riesgo cardiovascular esté más relacionado a la glucemia en la Diabetes tipo 1 y que por ello intervenciones en los nivles de la misma representen mayores benficios para pacientes que sufren esta entidad, que en aquellos con Diabetes tipo 2.

Por último, la incapacidad de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT para demostrar una reducción significativa del riesgo cardiovascular en el manejo intensivo de la diabetes, puede sugerir que las estrategias actuales para tratar la hiperglicemia en pacientes con Diabetes tipo 2, tienen efectos paradógicos para las enferemedades cardiovasculares (tales como hipogluclemia, ganancia de peso, y otros cambios metabólicos). Los resultados a largo plazo de los ensayos utilizando tratamientos hipoglucemiantes específicos, cambios intensivos en el estilo de vida (como es el caso del estudio Look AHEAD (Acciones para la Salud en Diabetes por sus siglas en inglés), la cirugía bariátrica y otras terapias emergentes podrían darnos mayor claridad.

¿Qué implicaciones tienen estos hallazgos en la práctica clínica?

Los beneficios del control intensivo de la glucémia para las complicaciones microvaculares y neuropáticas estan bien establecidos, tanto para la Diabetes tipo 1 como para la tipo 2. El estudio ADVANCE demostró una reducción significativa en la aparición o empeoramiento de la albuminuria, cuando la A1C era menor a 6.3%, comparado con el manejo estándar de 7.0%. La falta de una reducción significativa del riesgo cardiovascular en los tres estudios, no debe invitar al médico a abandonar el objetivo de una A1C <7% y con ello disminuir las complicaciones microvasculares.

Los Estándares para el Cuidado Médico en la Diabetes de la ADA (6), y las Normas Científicas para la Prevención editadas por la ADA y la AHA, abogan por el control de factores de riesgo independientes a la glucemia (através del manejo de la presión arterial, uso de hipolipemiantes con estatinas, terapia preventiva con estatina, y las modificaciones en el estilo de vida) como la principal estrategia para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con Diabetes. El hecho de que la reducción de riesgo cardiovascular, fuera menor a la prevista en los estudios ACCORD, ADVANC y VADT, así como en el reciente estudio logitudinal Steno-2 para el manejo de múltiples factores de riesgo (16), nos reafirma el concepto de que el cuidado de la diabetes debe incluir el manejo de los riesgos vasculares y no solo de la hiperglucemia.

Aun seguimos observando un mayor beneficio cardiovascular en el control intensivo de la Diabetes tipo 1. Sin embargo, los análisis subsecuentes del los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT, sugieren que en aquellos pacientes con Diabetes tipo2 y sin ateroscleross establecida, podríamos obtener un beneficio cardiovascular de un control glucémico intensivo. Por el contrario, es posible que los riesgos potenciales de un control estricto pudan superar sus beneficios en otros pacientes, como en aquellos con un tiempo de evoluci´n mayor, una arterioesclerosis avanzada, adultos mayores y/o con fragilidad. Ciertamente el persona de salud debemos estar atentos a la prevención de la hipoglucemia grave en pacientes con enfermedad avanzada, y procurar no ser agresivos en el manejo en búsqueda de niveles de A1C en pacientes en los que tal objetivo no puede ser razonablemente seguro y fácilmente alcanzado.

Los resultados obtenidos a través de los tres estudios, no sugieren la necesidad de establecer cambios importantes en los objetivos del control glucémico, sino más bien una aclaración al lenguaje, destacando la individualización:

• Enfermedad microvascular: La reducción de A1C por debajo de 7% ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares y nouropáticas, tanto de la Diabetes tipo 1 como de la Diabetes tipo 2. Por lo tanto, el objetivo de la hemoglobina glucosilada en pacientes adultos no embarazados deberá ser <7%, según sugierencia de la ADA, el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la AHA. Recomendación clase I (Nivel de evidencia A).
• Enfermedad Macrovascular: Tanto en la Diabetes tipo 1 como en la tipo 2, los ensayos controlados aleatorizados que comparan el control intensivo versus el estándar, no han demostrado una reducción significativa del riesgo cardiovascular. Sin embargo, los estudiso de Cohorte a largo plazo como el DCCT y UKPDS sugieren que el tratamiento con A1C por debajo a alrededor de 7% en los primero años después del diagnóstico de la diabetes se asocian a una reduccióna largo plazo de las complicaciones macrovasculares. Hasta que se disponga de pruebas, el objetivo general  de <7% parece razonable. ADA, recomendación nivel B. ACC/AHA recomendación IIb (nivel de evidencia A).